El apoyo de la Asociación ALS allanó el camino para la terapia antisentido

La terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO) es un concepto innovador que ha cambiado drásticamente el panorama de la terapia génica. En los 12 años transcurridos desde que se inició el primer estudio sobre ELA, la terapia ASO ha impulsado ensayos clínicos en muchas enfermedades diferentes, incluidos dos en ELA dirigidos a SOD1 y C9orf72, las dos causas genéticas más comunes de ELA. Las otras enfermedades que afectan al cerebro y que también se encuentran en ensayos clínicos que utilizan la terapia ASO incluyen la atrofia muscular espinal (AME), la enfermedad de Huntington y la distrofia miotónica, además de otras enfermedades dirigidas a otras enfermedades.

La Asociación ALS, gracias a la generosidad de los donantes, ha tomado la iniciativa de apoyar el desarrollo de la terapia ASO desde sus inicios en 2004. Originalmente, el concepto desarrollado por el Dr. Don Cleveland y el Dr. Richard Smith en el Centro de Estudios Neurológicos de La Universidad de California en San Diego se encontró con un profundo escepticismo respecto de que el enfoque fuera útil alguna vez. A pesar de la negatividad, la Asociación invirtió en la terapia ASO desde el principio durante los ensayos preclínicos en el laboratorio y continúa invirtiendo en esta importante terapia.

Cómo funciona la terapia antisentido

La terapia antisentido previene la producción de proteínas implicadas en la enfermedad, como SOD1 y C9orf72, con el objetivo de proporcionar beneficios terapéuticos a las personas que viven con ELA.

Los ASO son moléculas cortas de ADN monocatenario que pueden visualizarse como cuentas en un hilo. Una vez absorbidos por una célula, como una neurona motora (las células que mueren en la ELA), los ASO se dirigen selectivamente y se unen al ARN mensajero (ARNm) de SOD1, que se degrada antes de convertirse en proteína; por lo tanto, los ASO eliminan SOD1 impidiendo su creación. Consulte la figura de Tecnología antisentido.

Actualmente, Ionis Pharmaceuticals está desarrollando y fabricando medicamentos antisentido utilizando su innovadora plataforma de tecnología antisentido. Los ASO están diseñados para brindar eficiencia, especificidad y rentabilidad.

Progresos en la terapia antisentido

La Asociación apoyó el primer ensayo clínico en humanos de terapia antisentido dirigida a SOD1 dirigido por el Dr. Timothy Miller de la Universidad de Washington St. Louis, que demostró ser segura. A medida que la tecnología ha evolucionado, Ionis Pharmaceuticals ha identificado enfoques para reducir los posibles efectos secundarios. Armado con este nuevo conocimiento, Ionis mejoró los ASO SOD1 y el fármaco ASO recientemente optimizado se encuentra actualmente en un ensayo de fase I/II que comenzó a reclutar participantes en enero de 2016.

La terapia antisentido puede tener un impacto aún mayor en la ELA mediada por C9orf72, ya que es responsable de aproximadamente uno de cada diez pacientes con ELA. Descubierta en 2011, la Asociación actuó de inmediato para financiar varios grupos de investigación equipados para explorar la terapia ASO dirigida a C9orf72, incluso en la Universidad Johns Hopkins dirigida por el Dr. Jeffrey Rothstein, en la Universidad de California en San Diego dirigida por el Dr. Don Cleveland y el Dr. John Ravits. , y en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard dirigida por la Dra. Clotilde Lagier-Tourenne, entre otros. Es importante destacar que, mientras desarrollan el enfoque terapéutico, los investigadores están desarrollando biomarcadores, fundamentales para informar el futuro ensayo clínico.

Actualmente se están realizando investigaciones para optimizar los medicamentos C9orf72 ASO con el fin de prepararlos para los ensayos clínicos. Es importante destacar que los investigadores descubrieron que pueden atacar selectivamente sólo la expansión anormal de C9orf72, no la forma normal, que es como el santo grial de los enfoques de silenciamiento genético.

Además, la proteína se produce leyendo el ARNm en dos direcciones diferentes y no se sabe si apuntar solo a una dirección es lo suficientemente significativo como para tener un efecto importante sobre la enfermedad. Recientemente, los investigadores descubrieron una forma de apuntar a C9orf72 en la dirección opuesta, optimizando aún más este enfoque terapéutico.

Esperamos que el ensayo clínico C9orf72 ASO comience en un futuro próximo y estamos esperando detalles de los investigadores principales. En sólo unos pocos años, los investigadores pasaron de la fase de descubrimiento de genes a los ensayos clínicos, que es un período relativamente corto según los estándares de desarrollo de fármacos.

A partir de investigaciones y ensayos clínicos respaldados por la Asociación, nunca ha habido un momento más justificadamente optimista para el desarrollo de terapias efectivas para muchas personas que viven con ELA, con la terapia ASO a la vanguardia.