Mecanismos de acción de los medicamentos para la ELA

En enero de 2024, Jill Ann Goslinga, MD, MPH, profesora adjunta del Departamento de Neurología de la UCSF, realizó una presentación especial sobre los mecanismos de los medicamentos para la ELA en la Red de ELA (anteriormente Capítulo Golden West de la Asociación de ELA). Seminario web educativo ASK ME: “Investigación y atención de la ELA en 2024”. 

El Dr. Goslinga brindó una descripción general de los procesos que causan daño celular, también conocidos como patogénesis de la ELA, y las conexiones con los medicamentos para la ELA, incluidos Tofersen (Qalsody), Edaravone (Radicava), los regímenes F y G de Healey ALS Platform, AMX0035 (Relyvrio) y Riluzol. A continuación, se incluyen algunos puntos destacados y extractos de esa presentación:

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El primer mecanismo de la ELA, o causa de lesión y muerte de las células neuronales motoras, es un problema con el equilibrio proteico. 

• Las proteínas deben estar en el lugar correcto en el momento correcto y, si no lo están, esto afecta a las neuronas motoras. En la ELA esporádica y familiar, estas proteínas se agrupan, lo que se denomina agregación proteica anormal.
  
• Estos agregados se encuentran en el citoplasma (responsable de mantener unidas las partes de la célula y protegerlas de daños) fuera del núcleo celular. Los grupos anormales de estas proteínas afectan las funciones de las células nerviosas y finalmente mueren, lo que provoca debilidad muscular en las personas con ELA.
  
• Además, existen problemas con la degradación celular, es decir, el proceso por el cual las proteínas se descomponen de manera anormal. En este proceso, los lisosomas son los principales centros de reciclaje de la célula, y la evidencia de las investigaciones está empezando a demostrar que la disfunción lisosomal es un posible objetivo de tratamiento para la ELA y otras enfermedades neurodegenerativas.

Otro mecanismo de la ELA son las células ARN renegadas. 

• Esta función alterada del ARN se observa a menudo en la mutación C9ORF72 de la ELA y contribuye en gran medida a la muerte de las células. En C9ORF72, se forman secuencias de ARN largas e inusuales que no siguen las instrucciones normales de construcción de proteínas.
  
• El resultado son agregados tóxicos que alteran las funciones normales y provocan la muerte de las células.

Otro factor dañino para las neuronas motoras es la infraestructura dañada del citoesqueleto. 

• El citoesqueleto es la infraestructura que ayuda a mantener la forma y la organización interna del citoplasma de la célula y ayuda a mover la célula neurona motora.
  
• Cuando la estructura se ve afectada, se altera el transporte de la neurona motora.

Es importante tener en cuenta que el daño de los radicales libres (estrés oxidativo) y otros daños que conducen a respuestas de estrés molecular, dañan las células de las neuronas motoras en el proceso. 

• Las células necesitan oxígeno para descomponer la energía, y los radicales libres son uno de sus subproductos. Normalmente, los radicales libres tóxicos son depurados por proteínas, una de ellas es la superóxido dismutasa.
  
• Las mutaciones de SOD1 ALS afectan el proceso de limpieza de radicales libres tóxicos, que causan agregados proteicos anormales.
  
• Tofersen (Qalsody) es un tratamiento para la ELA que se inyecta en la región espinal para ayudar a tratar a personas con la mutación SOD1.
  
• Además, Edaravone (Radicava), es conocido por reducir los efectos de los radicales libres. 

Actualmente, el ensayo de la plataforma Healey está probando dos medicamentos, el régimen F (ABBV-CLS-7262) y el régimen G (DNL343).

• El régimen F y el régimen G apuntan a las respuestas de estrés integradas (ISR).
  
• La ISR actúa como una “alarma de incendio” que ayuda a las células sanas a detener la producción de proteínas.
  
• En la ELA, esta “alarma de incendio” continúa sin parar y provoca gránulos de estrés que deterioran la función nerviosa.

Por último, es importante tener en cuenta los riesgos de “cortes de electricidad” en la ELA o disfunción mitocondrial. 

• Las mitocondrias son las “centrales eléctricas” de la célula que crean la energía necesaria para que las células funcionen. 
• La disfunción de las mitocondrias puede provocar una lesión celular progresiva, dando lugar a una debilidad muscular. 
• AMX0035 (Relyvrio) puede reducir este estrés en las mitocondrias y el retículo endoplásmico que trabaja estrechamente con las mitocondrias y las células.

El primer medicamento para la ELA aprobado por la FDA, Riluzol, actúa para reducir los niveles de glutamato. 

• El glutamato actúa como “palabras” para que las células nerviosas (neurotransmisores) se comuniquen entre sí. 
• En la ELA, los niveles de glutamato son altos y se convierten en un “ruido” excesivo que sobreestimula y estresa las células nerviosas. 

La presentación concluyó con una discusión sobre un último mecanismo potencial que contribuye a la ELA: la neuroinflamación. 

• La inflamación ayuda al cuerpo a responder al daño o la infección y es normal. 
• Puede ser contraproducente y dañar las células (neuroinflamación anormal), incluidas las “células de soporte” que rodean las neuronas, como los astrocitos y la microglía. 
• Esta inflamación anormal es parte de la muerte de las neuronas motoras en la ELA y probablemente parte de una respuesta más que la causa principal de la muerte celular.

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La Red de ELA agradece a la Dra. Goslinga por dedicar su tiempo a crear esta presentación para nuestra comunidad de ELA. Ella es beneficiaria de la Beca de Capacitación en Investigación Clínica (CRTS) de la Academia Estadounidense de Neurología y del Programa de Becas del Decano de la UCSF en Salud Poblacional y Equidad en Salud (PHHE). Su investigación incluye ensayos clínicos para ELA, así como investigaciones de equidad en salud basadas en la población sobre el impacto de la contaminación del aire en la progresión de la enfermedad de ELA y estrategias para reducir las desigualdades geográficas en materia de salud en el acceso a la atención multidisciplinaria de la ELA. 

Puedes ver la presentación completa a continuación: