El fracaso de un fármaco contra la ELA pone de relieve las controvertidas aprobaciones de la FDA

Los críticos dicen que la Administración de Alimentos y Medicamentos ha ido demasiado lejos al dar luz verde a medicamentos a pesar de las preocupaciones sobre su eficacia.

La sede de la FDA en Silver Spring, Maryland. La agencia ha utilizado un enfoque flexible en los últimos años para aprobar medicamentos para enfermedades especialmente devastadoras. (Jason Reed/Reuters)

Justin Klee y Josh Cohen habían logrado un éxito improbable al convertir una idea que habían desarrollado cuando eran estudiantes universitarios en un fármaco que tenía como objetivo frenar una de las enfermedades neurológicas más implacables y mortales del mundo.

Gracias a un único ensayo clínico, habían obtenido la aprobación regulatoria estadounidense para su fármaco para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Esperaban que un ensayo más amplio consolidara la eficacia de su tratamiento. En cambio, el ensayo demostró que su fármaco, Relyvrio, No funciona.

Los codirectores ejecutivos de Amylyx Pharmaceuticals, con sede en Cambridge, Massachusetts, dijeron la semana pasada que dejarían voluntariamente de promover Relyvrio, que generó más de $380 millones El año pasado, Amylyx se planteó retirarla del mercado. Al instante, perdió el 80 por ciento de su valor bursátil de 1.000 millones de dólares. El fracaso fue un duro golpe para la comunidad de personas que sufren de ELA, una enfermedad sin cura que mata al inhabilitar progresivamente la capacidad del cuerpo para moverse, hablar y, en última instancia, respirar.

El episodio destaca las angustiosas decisiones que enfrenta la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos sobre medicamentos que podrían dar a pacientes desesperados una oportunidad de vivir más tiempo, pero que carecen de la evidencia convincente de dos ensayos rigurosos que normalmente requiere. La agencia ha utilizado un enfoque flexible En los últimos años, se han aprobado medicamentos para enfermedades especialmente devastadoras como la ELA, el Alzheimer y la distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad mortal que provoca el desgaste de los músculos de los niños pequeños.

Los críticos dicen que la FDA ha llevado el péndulo demasiado lejos, aprobando medicamentos a pesar de las preocupaciones sobre su eficacia por parte de su propio personal y de expertos externos.

“Cuando bajan los estándares de un producto, por muy urgente que sea su necesidad, tiende a servir como modelo”, dijo Diana Zuckerman, presidenta del Centro Nacional para la Investigación en Salud, una organización sin fines de lucro.

“La FDA reconoce que existe una necesidad médica sustancial no satisfecha de tratamientos seguros y efectivos para la ELA, como la hay para muchas de las enfermedades neurológicas devastadoras”, dijo la agencia en un comunicado. “Todas nuestras decisiones están guiadas por la ciencia y una revisión exhaustiva de los datos en cualquier aplicación”, incluido Relyvrio, dijo.

Cada vez que la FDA se desvía de sus requisitos típicos para aprobar un fármaco, las empresas y sus defensores tienen la posibilidad de buscar una consideración similar, dicen los críticos de la práctica, aunque no está claro cuánto peso tienen dichas apelaciones ante los funcionarios de la agencia.

En un Reunión de la FDA En mayo pasado, un representante de pacientes abogó por que la agencia aprobara una terapia genética para tratar la enfermedad de Duchenne, diciendo que los funcionarios habían mostrado flexibilidad en aprobatorio un medicamento contra la ELA el mes anterior. Ese medicamento contra la ELA, fabricado por Biogen, no había funcionado. Cumplir sus objetivos En un ensayo clínico, se demostró que la terapia para la distrofia muscular de Duchenne podía reducir el daño a los nervios. Un panel independiente de expertos votó por 8 a 6 a favor de aprobar la terapia, aunque algunos de los que votaron a favor todavía tenían dudas.

“Aún nos encontramos en un área en la que hay mucha incertidumbre”, dijo Peter Marks, director del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA, después de la votación del año pasado. “Ahora tomaremos esto de nuevo y haremos algo que tenemos que hacer todos los días en la FDA”, agregó, “gestionar la incertidumbre”.

La FDA aprobado La terapia Duchenne, elaborada por Sarepta Therapeutics, a pesar de la agencia Preocupaciones del personal sobre su seguridad y eficacia.

Tracy Sorrentino, portavoz de Sarepta, dijo: “Creemos que la totalidad de la evidencia respalda la conclusión de que Elevidys” —su terapia genética— “modifica la trayectoria de Duchenne”.

Allison Murphy, portavoz de Biogen, dijo que su investigación encontró evidencia de que su medicamento desaceleró la progresión de la ELA y citó un Opinión positiva el mes pasado por un comité del organismo regulador de medicamentos de la Unión Europea.

Caleb Alexander, un internista de Johns Hopkins que formó parte del panel asesor de la FDA para Relyvrio en 2022, recordó a los defensores criando La aprobación por parte de la agencia de un medicamento contra el Alzheimer, Aduhelm, el año anterior, a pesar de que un panel de expertos Rechazándolo“La gente decía explícitamente: ‘Ustedes mostraron una enorme flexibilidad regulatoria con [Aduhelm], como debían haberlo hecho. Hagan lo correcto aquí’”, dijo Alexander, quien votó en contra de aprobar Relyvrio.

“La FDA acierta muchísimo”, añadió Alexander. Aun así, dijo, “creo que existe un riesgo real de que la indulgencia mostrada con un producto refuerce la mostrada con otro producto, y con el tiempo se produce un debilitamiento gradual de los estándares de evidencia”.

Klee y Cohen, por su parte, dijeron que han conocido a muchas personas diagnosticadas con ELA en sus 30 años con niños pequeños, y sostienen que retener un tratamiento que podría darles más tiempo sería un error.

“Diez veces de cada diez, este era el camino correcto”, dijo Cohen en una entrevista el lunes. “A veces la ciencia no funciona como uno espera”.

El desafío del cubo de agua helada para la aprobación de la FDA

Cohen, de 32 años, y Klee, de 33, eran estudiantes universitarios en la Universidad de Brown cuando se les ocurrió una idea para combatir la muerte de las células cerebrales. apuntar a la ELA, un diagnóstico terminal que se administra a unos 6.000 pacientes por año en los Estados Unidos.

El dúo se apresuró a encontrar mentores, reclutando contactos como el novio de la universidad de la madre de Klee para que les presentara a un profesor destacado, recordaron en una entrevista de enero. Tuvieron momentos de humildad, como cuando un posible patrocinador se dio cuenta de que su oficina de Cambridge estaba en una zona residencial y les preguntó: "¿Están en un apartamento?". Sí, estaban.

Klee y Cohen recibieron un impulso gracias a un video viral fenómeno de las redes sociales En 2014, una campaña en la que varias personas se rociaron a sí mismas o a otras personas con agua helada y luego lo filmaron para recaudar dinero para la ELA. La Asociación de ELA les otorgó una subvención con las ganancias de esa campaña.

“El Ice Bucket Challenge es una gran parte de la razón por la que estamos aquí”, dijo Klee en enero.

Su investigación en el dormitorio se convirtió en una polvo disoluble que tenía como objetivo proteger las neuronas en personas con ELA reduciendo el estrés y la disfunción celular. Un ensayo clínico con 137 participantes descubrió que quienes recibieron el fármaco tuvieron una tasa de deterioro en actividades como caminar y hablar un 25 por ciento más lenta en comparación con un grupo placebo durante 24 semanas, según un estudio. papel en el New England Journal of Medicine. Un análisis posterior de los datos calculó que los participantes que tomaron el fármaco vivieron en promedio unos 10 meses más que un grupo de control.

En la mayoría de los casos, el ensayo de Amylyx no satisfaría a la FDA. La agencia Generalmente requiere Se necesitan pruebas contundentes de dos ensayos clínicos con cientos de participantes para considerar la aprobación de un fármaco. Pero sus directrices también permiten que, en ciertos casos, un solo ensayo pueda ser suficiente para demostrar la eficacia de un fármaco.

Para tomar esa decisión, la agencia sopesa la “capacidad de persuasión” del ensayo y la “gravedad de la enfermedad”, en particular cuando no hay buenos tratamientos. La FDA había aprobado sólo otros dos medicamentos para la ELA en ese momento y ejerció cierta flexibilidad en ambos casos.

En marzo de 2022, un comité de expertos externos que asesoran a la FDA votó por 6 a 4 que Amylyx carecía de evidencia de que su medicamento funcionara. El personal de la agencia también encontró que el resultado positivo del estudio “no era excepcionalmente persuasivo” y expresó otras preocupaciones con el análisis de la empresa.

Pero fuera de la revisión regulatoria, los pacientes con ELA y sus defensores estaban presionando a la FDA para que actuara más rápido y usara su discreción para aprobar más terapias, incluso si eso significaba aceptar un riesgo de seguridad por un beneficio potencialmente modesto. La FDA tomó la medida inusual de celebrar una segunda reunión del comité asesor en septiembre de 2022 para considerar datos adicionales de Amylyx, lo que provocó un testimonio emotivamente crudo.

Brian Wallach, miembro del personal de la Casa Blanca de Obama, fue diagnosticado con ELA el mismo día en que él y su esposa trajeron a casa a su segunda hija del hospital. Se dirigió al comité con su propia voz, apenas inteligible, antes de que un amigo leyera su declaración.

“Soy un padre de 41 años con dos niñas de 5 y 7 años”, leyó el amigo. “En lugar de pensar que me estás protegiendo, quiero que me recomiendes la aprobación para que tenga la oportunidad de vivir”.

La revisión del personal de la FDA había puesto en duda la eficacia del medicamento, pero esta vez el comité asesor votó a favor por 7 a 2.

Amylyx había lanzado un modelo más grande, ensayo a largo plazoPero la FDA no esperó a que llegaran los resultados, Aprobar Relyvrio en otoño de 2022.

'Todavía necesitan una solución'

No había ninguna obligación de que Amylyx continuara su ensayo más amplio, pero lo hizo.

"Si crees en un medicamento, no deberías estar nervioso por estudiarlo", dijo Cohen en la entrevista de enero.

Cuando el resultados Cuando llegaron menos de dos meses después, demostraron que el beneficio no era tan confiable como el lanzamiento de una moneda al aire. La noticia sorprendió a los fundadores de Amylyx, a algunos analistas de Wall Street y a los defensores de la ELA.

“No se puede exagerar lo doloroso que son estos hallazgos para las personas con ELA que buscan esperanza y opciones”, dijo Andrea Goodman, directora ejecutiva de I AM ALS, el grupo de apoyo fundado por Wallach y su esposa. Wallach agregó en una declaración: “Estamos agradecidos a Amylyx por su transparencia”.

Sheri Strahl, presidenta de ALS Network, calificó el fracaso de Relyvrio como “un gran revés”, pero dijo que “cada fracaso nos ayuda a concentrarnos mejor en lo que realmente podría funcionar”. Agregó: “Incluso en momentos como este, hay motivos para la esperanza”.

Umer Raffat, analista de Evercore ISI, presionó a Cohen y Klee en una llamada después de que Amylyx revelara los resultados de Relyvrio. “¿Están 1000 por ciento seguros?”, preguntó, de que ningún grupo de participantes en el ensayo mostró un resultado que mereciera seguimiento.

“Los resultados generales son claros”, respondió Klee, según una transcripción compilada por S&P Global Market Intelligence.

El valor de las acciones de Klee y Cohen en la compañía cayó a alrededor de $10 millones desde más de $50 millones, pero dijeron que seguían centrados en la comunidad de ELA.

“Por difícil que sea para nosotros, ni siquiera puedo imaginar cómo debe ser para alguien con ELA y su familia leer las noticias”, dijo Klee.

Amylyx está desarrollando otros Medicamentos para la ELA“Es posible que Relyvrio no sea la solución definitiva para las personas que viven con ELA”, afirmó Cohen. “Aún necesitan una solución”.