La Asociación ALS presenta comentarios públicos en la revisión de Tofersen por parte de la FDA

La Asociación de ELA presentó hoy comentarios al Comité Asesor del Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA, instándolo a recomendar la aprobación de tofersen para personas con ELA vinculada a un SOD1 mutación genética. El comité se reunirá virtualmente el 22 de marzo para revisar los datos asociados con la solicitud de nuevo fármaco de Biogen. 

Biogen busca la aprobación de tofersen, un fármaco de oligonucleótido antisentido (ASO), a través del Programa de Aprobación Acelerada de la FDA. Según la FDA, este programa se instituyó “para permitir la aprobación temprana de fármacos que tratan enfermedades graves y cubren una necesidad médica no satisfecha en función de un criterio de valoración sustituto”. 

Tofersen está diseñado para impedir que las neuronas ejecuten las instrucciones defectuosas que se encuentran en las células mutadas. SOD1 genes en proteínas tóxicas implicadas en el desarrollo de ELA. Mutaciones en elSOD1El gen aparece en aproximadamente 12-20% de las personas con ELA familiar, y 1-2% de personas con ELA que no tienen antecedentes familiares. El más común SOD1 Las mutaciones genéticas en América del Norte se asocian con una edad de aparición más temprana y una supervivencia más corta. 

La ELA ligada a SOD1 es una forma particularmente rara y agresiva de una enfermedad ya de por sí rara y devastadora. Conociendo la necesidad urgente de nuevos tratamientos para la ELA y basándonos en los datos disponibles en esta etapa, creemos que tofersen cumple todas las condiciones necesarias para una aprobación acelerada: tratar una enfermedad grave, proporcionar una ventaja significativa sobre las terapias existentes y demostrar un efecto sobre un marcador sustituto que es razonablemente probable que prediga un beneficio clínico”.

Dr. Neil Thakur

Director de Misión de la Asociación ALS

Aunque el ensayo VALOR de fase 3 no alcanzó su criterio de valoración principal predeterminado (un cambio en la escala de calificación funcional de la ELA [ALSFRS-R]) después de 28 semanas, el tofersen redujo los niveles de proteína SOD1 en el líquido cefalorraquídeo en 35% tan pronto como ocho semanas después de que los participantes comenzaran a recibir la terapia y redujo aún más los niveles de neurofilamento ligero (NfL) en sangre en 50% en un plazo de 12 a 16 semanas, lo que indica una reducción sustancial en la tasa de neurodegeneración. Los niveles altos de NfL reflejan daño neuronal, y la investigación ha demostrado un fuerte vínculo entre los niveles de NfL y el riesgo de desarrollo y progresión de la ELA. 

Los resultados de VALOR sugieren que las 28 semanas asignadas para la fase ciega inicial del ensayo no fueron lo suficientemente largas para demostrar un beneficio clínico, pero sí lo fueron para mostrar los efectos biológicos de la reducción de los niveles de SOD1 y NfL. Estas reducciones se tradujeron en un beneficio clínico a las 52 semanas durante la extensión abierta. Los participantes que comenzaron a recibir tofersen durante el ensayo de fase 3 inicial tuvieron un deterioro 3,5 puntos más lento (en promedio) en la función clínica, medida por ALSFRS-R, que aquellos que inicialmente recibieron placebo y comenzaron a tomar tofersen 6 meses después. Tofersen también redujo significativamente el deterioro de la función respiratoria, la fuerza muscular y la calidad de vida. 

La Asociación de ELA solo hace recomendaciones sobre las aprobaciones de medicamentos después de solicitar una revisión independiente por pares. En concreto, pedimos a los patrocinadores que compartan los datos que se enviarán a la FDA y que soliciten las recomendaciones de expertos externos que no tengan ningún conflicto con el programa o el patrocinador. Nuestra políticaConsultamos con expertos independientes para concluir que la evidencia de seguridad y eficacia en el contexto de NfL es suficiente para la aprobación de tofersen a través de la vía de aprobación acelerada. 

“Reconocemos que la FDA tiene que tomar una decisión difícil. El ensayo VALOR no cumplió con su criterio de valoración principal”, dijo Thakur. “Sin embargo, los medicamentos a los que se les otorga una aprobación acelerada a menudo deben confirmar los beneficios clínicos previstos mediante ensayos posteriores a la comercialización. SOD1“La ELA asociada a la enfermedad afecta a aproximadamente el 2% de las personas diagnosticadas con la enfermedad y, debido a la heterogeneidad dentro de esta población, no sería ética ni operativamente posible realizar un nuevo ensayo aleatorizado más grande y más prolongado. Afortunadamente, el ensayo de prevención ATLAS en curso de Biogen podría servir como ensayo confirmatorio”. 

ATLAS es un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de tofersen en personas con enfermedades específicas. SOD1 Las personas con ELA tienen mutaciones genéticas pero no presentan signos ni síntomas de ELA. Los investigadores están tratando de determinar si el tofersén puede retrasar la aparición de signos o síntomas de ELA y/o ralentizar el deterioro funcional una vez que aparecen los signos o síntomas. Se prevé que este ensayo finalice en 2027.  

Calaneet Balas, presidente y director ejecutivo de The ALS Association, brindará testimonio oral en la reunión del comité asesor junto con el miembro de la junta directiva Larry Falivena. Se espera que la decisión sobre la solicitud de tofersen como nuevo medicamento se tome antes del 25 de abril.